Lo que los elefantes nos pueden enseñar sobre la prevención del cáncer
Cada vez que una célula se divide, existe el riesgo de que ocurra una mutación: un error en la reproducción del ADN, ese compuesto que contiene la información genética en cada ser vivo. Y estas mutaciones pueden derivar en cáncer.
Si todas las células tienen porcentajes similares de riesgo de sufrir una posible mutación cancerígena, la lógica dicta que los animales voluminosos y longevos (que tienen muchas más células), deberían presentar mayores proporciones de cáncer, que los animales pequeños y de vidas cortas, dotados de una menor cantidad de células y de divisiones.
Sin embargo, en 1977 Sir Richard Peto se dio cuenta de que los humanos desarrollamos el cáncer a un ritmo similar al de los ratones, a pesar de tener casi 1,000 veces más células que ellos y de vivir 30 veces más tiempo. Otro ejemplo de este fenómeno lo encontró en los elefantes, que son casi 100 veces más voluminosos que el ser humano y pueden vivir entre 60 y 70 años al igual que nosotros, pero presentan tasas de cáncer extremadamente bajas.
Peto supuso que algunas consideraciones evolutivas podrían explicar esta diferencia en la incidencia del cáncer entre las especies. Tras comparar la frecuencia de la enfermedad entre ratones y humanos, propuso la hipótesis de que los hombres van adquiriendo cierta resistencia a la enfermedad, a lo largo de su historia evolutiva en la que va aumentando su longevidad, y con ella, la división de sus células. Esa capacidad, más evidente en animales más voluminosos y longevos como los elefantes, es el eje de la llamada ' Paradoja de Peto'.
Nuestro equipo de investigación ofreció los primeros datos empíricos que documentan el cáncer entre especies y suscriben abiertamente esta paradoja.
Demostramos que la tasa de mortalidad debido al cáncer no aumenta con el tamaño del cuerpo, ni con la duración de la vida; por el contrario, observamos que numerosos animales corpulentos y longevos desarrollan tasas menores de la enfermedad. De hecho, la tasa de mortalidad de cáncer en los elefantes es 5%, mientras que la de los seres humanos oscila entre 11% y 25%.
En vista de que los elefantes han tenido 55 millones de años de evolución para aprender a resistir el cáncer, albergamos la esperanza de poder aplicar en el futuro esas lecciones evolutivas para obtener un tratamiento efectivo contra el cáncer para nuestra especie.
Cómo resistir al cáncer
Nuestro equipo examinó el genoma del elefante africano en busca de cambios notables en oncogenes y genes supresores de tumores. Los primeros pueden causar que ciertas células crezcan sin control; mientras que los genes supresores hacen más lenta la división celular. Estos son los principales tipos de genes que tienen que ver con la dinámica del cáncer, y que podrían ayudarnos a entender los potenciales mecanismos de resistencia a la enfermedad que poseen los elefantes.
Nuestro análisis demostró la sorprendente presencia de genes adicionales, derivados del gen supresor de tumoraciones críticas TP53, en estos animales.
El TP53 es llamado usualmente el ‘ guardián del genoma’, dada su capacidad de proteger las células de una acumulación de mutaciones cancerígenas. Este gen responde a los daños en el ADN o al ‘pre-cáncer’, e impide la reproducción celular hasta que el material genético pueda repararse. En caso de no tener reparación, el mismo gen programa la muerte de la célula en un proceso llamado apoptósis lo que previene que las células dañadas se diseminen y produzcan mutaciones que podrían conducir al cáncer.
Los seres humanos que padecen del Síndrome de Li-Fraumeni, de hecho, presentan una mutación en una de las copias del TP53, lo que se traduce en un 90% de probabilidades de sufrir cáncer a lo largo de sus vidas. Esta tasa de incidencia tan elevada demuestra el rol crítico que juega este gen en la protección contra la enfermedad.
Estudiar la resistencia natural
Nuestro laboratorio en la Universidad de Utah estudia la respuesta ante los daños genéticos de las personas con Síndrome de Li-Fraumeni, cuya ausencia de genes TP53 implica una altísima incidencia de cáncer.
En cuanto nos enteramos de la resistencia natural al cáncer que presentan los elefantes y que estos animales presentan hasta 20 veces más TP53 que los humanos (40 copias del gen en los elefantes, contra apenas 2 en los humanos), decidimos trabajar en conjunto con el Dr. Carlo Maley, un biólogo especialista en estudios evolutivos y del cáncer, y además uno de los responsables del descubrimiento de las copias extra del gen TP53 en los elefantes.
Echando mano a nuestra experiencia clínica e investigativa con pacientes con Síndrome de Li-Fraumeni, nos propusimos averiguar si realmente el TP53 de los elefantes los estaría protegiendo del cáncer. Dado que teníamos ya indicadores de respuestas del TP53 en pacientes humanos con y sin el Síndrome de Li-Faumeni, decidimos emplearlos para estudiar la respuesta celular de los elefantes frente al daño genético.
Llevamos a cabo estos experimentos colaborando estrechamente con el Zoológico de Hogle en Utah (donde habitan elefantes africanos), así como con los circos de los Ringling Brothers y de Barnum Bailey (que exhibe elefantes asiáticos). Todos extraen sangre de sus elefantes rutinariamente para llevar a cabo exámenes de salud, así que recibimos su consentimiento para estudiar la sangre extraída en estos monitoreos cotidianos.
Dicha sangre fue enviada a nuestro laboratorio y allí expuesta a radiación ionizante, para causar deterioro genético en sus células blancas (los llamados linfocitos). Luego observamos qué tan rápida era la reparación del ADN en las células tanto de los elefantes africanos como de los asiáticos, en comparación con la respuesta exhibida por las células humanas.
Esperábamos encontrarnos con una mayor rapidez de reparación por parte de las células de elefante, pero en vez de eso notamos que las muestras de ambas especies lo hicieron con una velocidad muy similar. Sin embargo, descubrimos algo interesante respecto a las células de elefante sometidas a radiación: un elevado número de ellas sufrió muerte programada o apoptósis, lo que no ocurrió con las células humanas.
Acto seguido emprendimos una rigurosa experimentación para comparar el porcentaje de células de elefante, células humanas comunes y células con Síndrome de Li-Fraumeni que morían por daño en el ADN o pre-cáncer.
Descubrimos que la cantidad de apoptósis era proporcional a la cantidad de genes TP53, y seguía patrones muy similares a los del riesgo vital de padecer cáncer: 5% para los elefantes, 50% para las células humanas comunes y 90% para las células con Li-Fraumeni. Esto tenía mucho sentido, ya que una mayor concentración de TP53 optimiza la remoción de células pre-cancerosas que, desatendidas, devendrían en cáncer.
Aprender de los elefantes para ayudar a la gente
Una vez demostrado que el TP53 les permite a los elefantes deshacerse de las células pre-cancerosas o con daño en el ADN, algo que probablemente explique su natural resistencia al cáncer, centramos nuestros esfuerzos investigativos en una mejor comprensión de los mecanismos específicos de funcionamiento del gen TP53.
El próximo paso de nuestro trabajo de laboratorio será ayudar a pacientes que ya sufren de cáncer, e incluso a aquellos que corran riesgo de padecerlo a futuro.
Nos proponemos traducir este fascinante descubrimiento en un tratamiento efectivo contra el cáncer o, incluso, en una estrategia potencial de prevención. Al final, trabajamos para crear un mundo en el que existan más elefantes y haya menos cáncer.
*Joshua Schiffman es profesor de Pediatría en la Universidad de Utah
*Lisa Abegglen es pediatría e instructor visitante en la Universidad de Utah
